1957 год, разгар холодной войны. Советские солдаты, возглавляемые агентом Ириной Спалько, похищают Мэрион Рэйвенвуд - давнюю возлюбленную Индианы Джонса, ставя профессора перед выбором: бездействие и смерть Мэрион или помощь советской разведке в поисках легендарного Хрустального черепа в обмен на свободу женщины.
Известный археолог и специалист по оккультным наукам доктор Джонс получает опасное задание от правительства США. Он должен отправиться на поиски уникальной реликвии - священного Ковчега. Но Индиана и не подозревает, что аналогичный приказ уже получили тайные агенты Адольфа Гитлера.